يعتبر التعب المستمر من أكثر المشكلات الصحية انتشارا في العصر الحديث ويعتقد الكثيرون أن متلازمة الألم العضلي الليفي هي السبب الرئيسي وراء هذه المعاناة لكن الحقيقة أنها ليست السبب الوحيد ووفقا لما ذكره موقع cdc تتضمن الأسباب الأخرى للشعور بالتعب المستمر طريقة استخدام الجسم للطاقة واستجابة الأفراد للعدوى والالتهابات والسموم أو الإصابات بالإضافة إلى العوامل الوراثية والعدوى عادة ما يبدأ الأفراد الذين يعانون من متلازمة التعب المزمن بأعراض تشبه أعراض الإنفلونزا مما دفع العلماء إلى الاعتقاد بأن العدوى قد تكون سببا في تطوير متلازمة التعب المزمن ويصاب حوالي 1 من كل 10 أفراد كانوا مصابين بفيروس إبشتاين بار أو فيروس روس ريفر أو كوكسيلا بورنيتي لاحقا بمرض مثل ME/CFS خاصة إذا كانت لديهم أعراض شديدة خلال هذه العدوى.
ومع ذلك ليس جميع المصابين بـ ME/CFS قد تعرضوا لهذه العدوى بالإضافة إلى ذلك أفاد بعض الأشخاص بظهور مرض يشبه ME/CFS بعد إصابتهم بفيروس COVID-19 والذي يعرف باسم Long COVID ويعاني بعض المرضى من أعراض مزمنة بعد تعرضهم لعدوى حادة أخرى وتشبه هذه الأعراض متلازمة التعب المزمن لذا قد تعتبر متلازمة التعب المزمن حالة مزمنة تتبع عدوى غير معروفة وتغيرات الجهاز المناعي يمكن أن يكون سبب متلازمة التعب المزمن مرتبطا بتغيرات في الجهاز المناعي للفرد أو بكيفية استجابته للعدوى أو الضغوط. تشترك متلازمة التعب المزمن مع بعض الأمراض التي تتعلق بالجهاز المناعي في بعض الخصائص.
حيث أن في هذه الأنواع من الأمراض ويقوم الجهاز المناعي بمهاجمة الأنسجة السليمة في الجسم ومن بين أمثلة تلك الأمراض التهاب المفاصل الروماتويدي والألم العضلي الليفي ويعتبر كل من ME/CFS والأمراض المناعية الذاتية أكثر انتشارا بين النساء وكلاهما يتسم بارتفاع مستويات الالتهاب ومع ذلك لم يتم الكشف عن علامات أخرى تدل على وجود أمراض المناعة الذاتية مثل تلف الأنسجة لدى الأشخاص الذين يعانون من ME/CFS كما أن الإجهاد يؤثر على كيمياء الجسم غالبا ما يخبر مرضى متلازمة التعب المزمن أنهم تعرضوا لعدوى أو إجهاد جسدي أو عاطفي قبل ظهور أعراض المرض ويعاني بعض الأشخاص المصابين بمتلازمة التعب المزمن من انخفاض في مستويات هرمون الكورتيزول مقارنة بالأفراد الأصحاء.
ويساعد الكورتيزول المعروف أيضا باسم هرمون الضغط النفسي في تهدئة الجهاز المناعي وقد يؤدي انخفاض مستويات الكورتيزول إلى زيادة الالتهاب وتنشيط الجهاز المناعي بشكل مزمن وتكون مستويات الكورتيزول لدى الأفراد الذين يعانون من متلازمة التعب المزمن منخفضة لكنها تظل في الحدود الطبيعية ولذلك لا يمكن الاعتماد عليها لتشخيص أو علاج هذه المتلازمة يمكن أن تتغير هرمونات أخرى لدى الأفراد الذين يعانون من متلازمة التعب المزمن (ME/CFS).
التغيرات في إنتاج الطاقة اكتشف العلماء وجود اختلافات بين الأفراد المصابين بمتلازمة التعب المزمن والأصحاء في كيفية استخدام خلاياهم للطعام لتوليد الطاقة ونتيجة لذلك يفتقر الأشخاص المصابون بمتلازمة التعب المزمن إلى الوقود الكافي للحفاظ على نشاط أدمغتهم وعضلاتهم وتشير الأبحاث التي أجريت على التوائم والعائلات إلى أن الجينات والبيئة ربما تلعبان دورا في تطوير متلازمة التعب المزمن ولم يتمكن العلماء حتى الآن من تحديد الجينات أو العوامل البيئية المحددة التي قد تكون وراء ذلك.